A Billy és Mandy borzalmas kalandjai két kölyök kalandjait meséli el, a vidám Billyét és a cinikus, pókerarcú Mandyét, akik összebarátkoznak a Borzalmas Kaszással.
Hogy megmentsék Mr. Snuggle (Billy hörcsögének) életét, Mandy egy fogadást ajánl a Kaszásnak. A tét nagy, hiszen ha a Borzalmas Kaszás nyer, magával viheti Billyt és Mr. Snuggle-t az alvilágba, viszont ha veszít, örök barátságot kell fogadnia a gyerekeknek.
Egy fárasztó limbóverseny után Billy és Mandy új baráttal gazdagodik. A trió most a külvárosi Amerikában él, s olyan tipikusnak nevezhető problémákkal küszködik, mint az iskola, a barátok és azon fáradoznak, hogy megvédjék az élők birodalmát a túlvilági lényektől.
A trió különös kalandokba bocsátkozik, s nem csupán Endsville külvárosias tájain, hanem a természetfeletti tartományban is.