A két jó barát - Noodles és Max - New York zsidó negyedében nőtt fel. Hamar rájönnek, hogy a szegénységből egyetlen kiút van számukra, a bűnözés, de álmukban sem fordul meg a fejükben, hogy egy napon egymásra kezdenek majd vadászni.
1933-ban kezdődik a történet. Három gengszter halálra keresi Noodlest, mert szerintük spicli. A menekülő Noodles előtt felrémlik, amint az utcán a zuhogó esőben letakarják három szeszcsempész barátjának holttestét. Végül sikerül meglépnie üldözői elől. 1968-ban tér újra vissza New Yorkba. Egy barátja éttermében visszaemlékszik rá, miként jött össze a banda kölyökkorukban, a zsidónegyedben és hogyan is vezettek el az események a film elején látott tragikus napig.

Sergio Leonét, a Volt egyszer egy vadnyugat rendezőjét a spagetti-western atyjaként tartják számon, pedig a filmtörténet talán egyik legzseniálisabb gengszterfilmje, a színvonalában csak a Keresztapához hasonlítható Volt egyszer egy Amerika is az ő nevéhez fűződik. Leone fantasztikus epikai érzékkel meséli el két New York-i srác közel fél évszázadot felölelő történetét attól kezdve, ahogy három társukkal süldőkorukban belevágtak a szeszcsempészetbe, egészen a - Leonénél kötelező - végső párbajig.